1、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎Idiopathic Interstitial Pneumonitis北京協(xié)和醫(yī)院 呼吸內(nèi)科徐作軍,1、Major Idiopathic Interstitial PneumoniasChronic Fibrosing IIPsIdiopathic pulmonary fibrosis（UIP）Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia（NSIP）Smoki

2、ng-related IIPsRespiratory bronchiolitis interstitial lung disease（RBILD）Desquamative interstitial pneumonia（DIP）Acute or Subacute IIPsAcute interstitial pneumonia（AIP）Cryptogenic organizing pneumonia（COP） 2、

3、Rare Idiopathic Interstitial PneumoniasIdiopathic lymphoid interstitial pneumonia（iLIP）Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis（iPPFE）3、Unclassifiable idiopathic interstitial pneumonias,特發(fā)性間質(zhì)性肺炎分類 (2013),Rare hist

4、ologic patterns: AFOP、BCIP,特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）,急性/亞急性IP COP AIP,吸煙相關(guān)性IP DIP RBILD,特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分類(2013年),,,,主要的IIP,少見的IIP,不能分類的IIP,慢性致纖維化性IP IPF NSIP,,特發(fā)性淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎 （iLIP）特發(fā)性胸膜肺彈力纖維增生癥 （iPPFE）,由于證據(jù)不夠下列二個(gè)病理類型未被列入疾病分類:急性纖維素性機(jī)

5、化性肺炎氣道中心性間質(zhì)性肺炎,家族性 2-20%, 非家族性 80%,特發(fā)性肺纖維化（IPF）定義,2011年ATS/ERS/JRS/ALAT IPF指南定義：慢性、進(jìn)行性致纖維化的間質(zhì)性肺炎，局限于肺部原因不明、主要出現(xiàn)在老年患者表現(xiàn)為勞力性呼吸困難，進(jìn)行性加重，肺功能惡化，預(yù)后差組織病理學(xué)和/或影像學(xué)HRCT表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP),Am J Respir Cri Care Med.,2011,187,78

6、8-824,Incidence: > 30,000 patients/year Prevalence: > 80,000 current patients Age of onset: most 40–70 years Two-thirds > 60 years old at presentation Males > females,ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2

7、000;161:646-664.Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:810-816.,美國流行病學(xué)資料,IPF自然病程,2013年9月發(fā)布的ATS/ERS IIP新分類共識指出：IPF的自然病程多樣性，可以長期穩(wěn)定，可以快速進(jìn)行性進(jìn)展，可以在病程中出現(xiàn)急性加重,Raghu, G. et al. AJRCCM.2011, 183.788-824.,stable,IPF

8、的發(fā)病機(jī)制,,吸煙，環(huán)境暴露-粉塵，微生物因素，胃-食管返流微吸入……,,Wynn T A. J. Exp. Med. Vol. 2008, No. 7, 1339-1350.,IPF/UIP,,Am J Respir Cri Care Med.,2011,187,788-824,IPF臨床表現(xiàn),,Subjected to external review,成人不能解釋的勞累型呼吸困難咳嗽雙肺底吸氣爆裂音（Velcro）杵狀指,

9、IPF診斷標(biāo)準(zhǔn),排除其它已知原因?qū)е碌腎LD (如：環(huán)境和職業(yè)導(dǎo)致的肺病，CTD-ILD，和藥物性肺病等)。在沒有外科肺活檢資料條件下，胸部HRCT呈現(xiàn)典型的UIP表現(xiàn)。有外科肺活檢資料條件下，胸部HRCT和病理均符合UIP表現(xiàn)。,,Subjected to external review,,Diagnostic algorithm for IPF,Subjected to external review,HRCT criteria

10、 for UIP pattern,,,Diagnostic algorithm for IPF,Subjected to external review,UIP 的病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn),明顯纖維化 / 結(jié)構(gòu)破壞,伴或不伴有胸膜下/間隔周圍蜂窩樣改變肺實(shí)質(zhì)呈現(xiàn)斑片狀纖維化出現(xiàn)成纖維母細(xì)胞灶缺乏不支持UIP診斷的特征,Histopathological criteria,,Combination of HRCT and surgical lu

11、ng biopsy for the diagnosis of IPF,Subjected to external review,Combination of HRCT and surgical lung biopsy for the diagnosis of IPF,Subjected to external review,,?? Multidisciplinary discussion: sampling error on SLB?

12、 adequate HRCT?,,Combination of HRCT and surgical lung biopsy for the diagnosis of IPF,Subjected to external review,?? Multidisciplinary discussion: sampling error on SLB? adequate HRCT?,關(guān)于IPF診斷的一些建議,I

13、PF診斷的正確性隨著C-P-R專家進(jìn)行MDD而逐漸增加。 年輕的患者，尤其是女性，CTD相關(guān)的臨床和血清學(xué)陽性表現(xiàn)會(huì)隨著病情發(fā)展逐漸顯現(xiàn)，而在起病初可能陰性，因此對50歲以下患者應(yīng)高度懷疑結(jié)締組織病。IPF患者大多數(shù)不需要進(jìn)行TBLB和 BAL檢查，少數(shù)不典型的患者行TBLB和BAL檢查的目的主要是排除其他疾病，對UIP的診斷幫助不大。即便患者缺乏相關(guān)臨床表現(xiàn)，也應(yīng)常規(guī)進(jìn)行結(jié)締組織病血清學(xué)檢查，并且應(yīng)該在隨訪過程中經(jīng)常復(fù)查，一旦發(fā)

14、現(xiàn)異常則應(yīng)更改診斷。關(guān)于多學(xué)科專家討論（multidisciplinaryDiscussion，MDD）：許多機(jī)構(gòu)不可能做到正規(guī)的MDD，但至少應(yīng)進(jìn)行口頭交流。,IPF急性加重的診斷標(biāo)準(zhǔn)：,1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)不能解釋的呼吸困難加重；存在低氧血癥的客觀證據(jù)；影像學(xué)表現(xiàn)為新近出現(xiàn)的肺部浸潤影；除外其他診斷（如感染、肺栓塞、氣胸或心衰）。,已完成的RCT臨床研究,已完成的IPF臨床試驗(yàn),2011年IPF指南基于循證醫(yī)學(xué)的治療推薦,（201

15、0年5月30日前文獻(xiàn)證據(jù)）,Am J Respir Crit Care Med 2011. 183：788–824,2011年IPF指南基于循證醫(yī)學(xué)的治療推薦,（2010年5月30日前文獻(xiàn)證據(jù)）,Am J Respir Crit Care Med 2011. 183：788–824,,非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）,NSIP由Katzenstein等 1994年首次報(bào)道，當(dāng)時(shí)他發(fā)現(xiàn)有一組病人在臨床上與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）相似，而

16、在病理組織學(xué)上不同于尋常性間質(zhì)性肺炎（UIP），也不像其他類型的IIP，如DIP、LIP、AIP等的病理表現(xiàn)，因此提出將這組病人稱之為非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）。,病理,根據(jù)細(xì)胞成分和纖維化成分可分為3個(gè)亞組：Ⅰ組以間質(zhì)性炎癥（細(xì)胞型）為主，Ⅱ組兼有炎癥和纖維化，Ⅲ組以纖維化為主。,影像學(xué),雙肺磨玻璃樣影，呈片狀分布，多見于胸膜下區(qū)域，常伴小片實(shí)變影可見不規(guī)則線狀影及牽引性支氣管擴(kuò)張即使蜂窩樣變，其所占總體病變的比例也很小

17、伴蜂窩樣變的患者在組織學(xué)上以第三組（纖維化型）病人為主,臨床表現(xiàn),NSIP的臨床表現(xiàn)差異加大，平均發(fā)病年齡比IPF患者年輕10歲以上，與IPF不同可發(fā)生于兒童。無性別差異，與吸煙無關(guān)。發(fā)病通常呈漸進(jìn)性，少數(shù)患者為亞急性表現(xiàn)。有報(bào)道確診前癥狀持續(xù)的中位時(shí)間約12個(gè)月左右，也可短至6個(gè)月或長至3年。呼吸困難、咳嗽和乏力是常見的癥狀，幾乎半數(shù)患者有體重減輕的表現(xiàn)。僅少數(shù)患者出現(xiàn)全身癥狀如發(fā)熱，10%～35%的患者有杵狀指。爆裂音起初以雙

18、下肺為著，但可能逐漸擴(kuò)展。某些患者可聞及吸氣性哮鳴音。,輔助檢查,肺功能超過90%的患者表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，少數(shù)有輕度的氣流受限，所有患者均有肺彌散功能的降低。支氣管肺泡灌洗支氣管肺泡灌洗液的特點(diǎn) 與尋常型間質(zhì)性肺炎不同，大約50%的病例淋巴細(xì)胞比例增高，支氣管肺泡灌洗液T淋巴細(xì)胞亞群分析，CD4／CD8有明顯倒置，有些患者中性粒細(xì)胞和/或嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目也有增加。,診斷、治療及預(yù)后,診斷：需要依靠病理。治療：糖皮質(zhì)激素

19、為首選，可以聯(lián)合免疫抑制劑。預(yù)后：相對較好，平均死亡率為16％，優(yōu)于UIP，5年存活率90％，10年存活率為35％，某些患者幾乎能完全緩解，但可能復(fù)發(fā)，少數(shù)患者病情進(jìn)展甚至死亡。,隱源性機(jī)化性肺炎,隱源性機(jī)化性肺炎是一組原因不明的少見疾病。其相應(yīng)的臨床－放射－病理學(xué)定義是指沒有 明確的致病原（如感染）或其他臨床伴隨疾病（如結(jié)締組織疾病）情況下出現(xiàn)的機(jī)化性肺炎,病 理,肺泡間隔增寬，炎癥細(xì)胞浸潤。肺泡腔內(nèi)肉芽組織增生，可見纖維母細(xì)胞和

20、肌纖維母細(xì)胞和松散的結(jié)締組織 。細(xì)支氣管內(nèi)也可見肉芽組織 。,臨床表現(xiàn),COP發(fā)病率男女基本相等，年齡在50-60歲之間。 亞急性起病，表現(xiàn)為發(fā)熱、刺激性咳嗽乏力，食欲減低和體重下降 ?？┭?、咯痰，胸痛，關(guān)節(jié)痛，夜間盜汗不常見。氣短的癥狀較輕。上述臨床癥狀在數(shù)周內(nèi)進(jìn)展 。體檢時(shí)可發(fā)現(xiàn)散在的濕性羅音 。,實(shí)驗(yàn)室檢查,外周血白細(xì)胞總數(shù)正常，中性粒細(xì)胞可輕度增高 BALF 細(xì)胞分類中淋巴細(xì)胞（41-59%）和中性粒細(xì)胞（5-12%

21、）增高，嗜酸性細(xì)胞也可增高 ，CD4與CD8比值明顯降低血沉和C－反應(yīng)蛋白明顯增高肺功能有輕至中度限制性通氣功能障礙，CO彌散率降低,影像學(xué)表現(xiàn),多發(fā)性片狀肺泡滲出，實(shí)變（支氣管充 氣征）磨玻璃樣變分布在周邊部及雙肺 游走性,診斷,臨床表現(xiàn) 胸部影像學(xué) 病理學(xué),,臨床擬診,,確診,鑒別診斷,需排除各種繼發(fā)性機(jī)化性肺炎： （1）包括細(xì)菌、真菌、病毒感染后引起的機(jī)化性肺炎 （2）除外藥物因素引起的機(jī)化性肺炎，常見藥物有

22、安碘酮，博來霉素，金制劑等 （3）在血管炎如Wegener肉芽腫等結(jié)締組織?。婚g質(zhì)性肺炎，如NSIP中也可見到機(jī)化性肺炎樣改變；某些腫瘤周邊部位，如淋巴瘤。,治療及預(yù)后,糖皮質(zhì)激素是目前治療COP的主要藥物，起始劑量0.75-1.0mg/kg/day，2-4周后減量?？偗煶淘?-12月。激素減量或停藥過快會(huì)復(fù)發(fā)。,急性間質(zhì)性肺炎 (一),1944年，Hamman-Rich發(fā)表了一組不明病因的急性進(jìn)展的肺纖維化病例，并命名為“特發(fā)性肺

23、纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis-IPF)”1975年Liebow對IPF行進(jìn)一步分類： Usual Interstitial Pneumonia (UIP) Desquamative Interstitial Pneumonia(DIP) Bronchiolitis Obliterans with Interstitial Pneumonia(BOOP) Ly

24、mphoid Interstitial Pneumonia(LIP) Giant Cell Interstitial Pneumonia(GIP),急性間質(zhì)性肺炎 （二）,1986年，Katzenstein和Myers提出了“急性間質(zhì)性肺炎(AIP)”這一獨(dú)立的名詞。Olson等人進(jìn)一步證實(shí)了其正確性，并認(rèn)為AIP= Hamman-Rich Syndrome 2000年，ATS/ERS明確認(rèn)定，AIP與IPF是完全不

25、同的疾病。 病因不清、起病突然、病理為彌散性的肺泡損害(DAD),臨 床 表 現(xiàn),起病突然，進(jìn)展迅速，快速發(fā)展為呼吸功能衰竭， 存活時(shí)間短，大部分在1—2月內(nèi)死亡，死亡率為78%。發(fā)病年齡7—83歲，平均49歲。大多數(shù)患者既往體健；絕大多數(shù)在起病初期有類似上呼吸道感染的癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查不具有特異性。,AIP病理,廣泛分布的、表現(xiàn)均一的肺損傷肺泡通常變形甚至塌陷間質(zhì)廣泛增厚：水腫、炎性細(xì)胞浸潤、纖維母細(xì)胞增

26、殖、膠原纖維沉積炎性細(xì)胞以單個(gè)核細(xì)胞為主類似于UIP中的纖維母細(xì)胞灶的膠原束由間質(zhì)突入肺泡腔肺泡內(nèi)，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生、可見殘存的透明膜晚期為蜂窩肺,推薦的AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn),60天內(nèi)有急性下呼吸道疾病影像學(xué)為彌散的雙肺浸潤肺活檢顯示為機(jī)化性或增殖性的彌散性肺泡損害缺乏病因，諸如：感染、SIRS、中毒、結(jié)締組織病、既往的肺間質(zhì)病既往胸片正常,A I P,治 療,原則：早期、大量、長期 使用激素和免疫抑制劑 沖擊

27、治療：甲基強(qiáng)的松龍500—1000mg/d ×3—5d; 可以聯(lián)合CTX 800-1000mg/日，靜脈點(diǎn)滴,呼吸性細(xì)支氣管：一種來自于重度吸煙者的肺組織的組織病理學(xué)診斷。在臨床上，RB病人多是無癥狀的。 1974年，Niewoehner等首先描述了上述病理表現(xiàn)：色素沉著的肺泡巨噬細(xì)胞（AM）沉積于呼吸性細(xì)支氣管和鄰近肺泡，伴特異性的細(xì)支氣管旁炎癥和纖維化。,呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病,1987年，Myers

28、等發(fā)現(xiàn)了6位具有雙肺爆裂音、限制性通氣功能障礙和影像為肺間質(zhì)改變的重度吸煙的病人。終末細(xì)支氣管內(nèi)及旁存在大量的成簇的AM，病變周圍的肺泡壁增厚伴輕度炎性細(xì)胞浸潤。RBILD是一種在組織病理學(xué)上與吸煙相關(guān)的RB無差異，而在臨床上表現(xiàn)為具有限制性通氣功能障礙的與吸煙相關(guān)的間質(zhì)性肺病。,呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病,RB和RBILD的病理,主要表現(xiàn)是呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)大量的AM聚集；慢性炎性細(xì)胞對細(xì)支氣管和肺泡壁的浸潤。AM具有特異性

29、的毛玻璃樣的嗜酸性胞質(zhì)—光鏡下呈棕色和細(xì)小的顆粒樣色素沉積—被認(rèn)為是吸煙的后果。細(xì)支氣管周圍的肺泡壁因纖維母細(xì)胞和膠原的沉積而增厚。受累區(qū)域遠(yuǎn)端的肺實(shí)質(zhì)可以由過度通氣甚至肺氣腫的表現(xiàn)。細(xì)支氣管外周至肺泡壁的纖維化損傷以及炎性細(xì)胞浸潤的程度，RBILD要普遍重于RB。,臨 床 表 現(xiàn),癥狀：在RBILD中，主要表現(xiàn)為隱匿起病的運(yùn)動(dòng)后氣短，干咳；此外還可有胸痛、體重下降、乏力等。體征：多可見雙側(cè)吸氣末的爆裂音，但杵狀指罕見。肺

30、功能：RBILD的肺功能總體上是混合性通氣功能障礙，但以限制性為主、伴彌散功能障礙。BALF：發(fā)現(xiàn)具有棕色色素沉著的AM?？梢娚倭康闹行粤＜?xì)胞，但嗜酸和淋巴細(xì)胞不會(huì)出現(xiàn)。,RBILD的影像學(xué),20%的病人X線表現(xiàn)為正常；50%可有彌散對稱的網(wǎng)狀結(jié)節(jié)伴磨玻璃樣變。HRCT最常見的表現(xiàn)為不同程度的斑片狀陰影、磨玻璃樣改變和小葉中央型結(jié)節(jié)。,治 療,對RBILD首先應(yīng)戒煙。由于病例數(shù)目太少，糖皮質(zhì)激素的療效無法肯定。對肺功能進(jìn)行性加

31、重的患者可考慮予強(qiáng)的松30-40mg/天×1月。,脫屑性間質(zhì)性肺炎與吸煙的關(guān)系,大部分病人與吸煙有關(guān)。塵肺、免疫系統(tǒng)疾病、藥物反應(yīng)亦可引起本病。彌漫的肺泡間隔增寬，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞增生，肺泡內(nèi)AM的聚集。AM的分布是彌散的，不以支氣管中央分布。但是AM仍然具有與RB和RBILD相同的色素。,臨 床 表 現(xiàn),主要表現(xiàn)為隱匿起病的運(yùn)動(dòng)后氣短，干咳；此外還可有胸痛、體重下降、乏力等。多可見雙側(cè)吸氣末的爆裂音，但杵狀指

32、罕見。肺功能：限制性通氣功能和彌散功能障礙，伴低氧血癥。BALF：發(fā)現(xiàn)淋巴中性粒細(xì)胞明顯增多，亦可見嗜酸粒細(xì)胞。,影 像 學(xué),3%-22%的病人，其胸部X線正常。HRCT最主要為磨玻璃樣改變。累及下肺。的有73%，累及上肺的有82%；59%位于肺外周。59%有不規(guī)則的線狀、網(wǎng)狀影，多局限在肺底30%病人可見類似蜂窩樣變的小囊狀影分 布于磨玻璃樣變區(qū)內(nèi)，占總體病變的10%不引起支氣管和肺血管紋理走行的改變,治 療,

33、強(qiáng)的松40-60mg/天×4-6周, 根據(jù)反應(yīng)逐漸減量并持續(xù)6-9個(gè)月。,1969年Liebow和Carrington用來描述肺彌漫性淋巴細(xì)胞的間質(zhì)性浸潤。2012年ATS/ERS將特發(fā)性LIP劃歸為少見的間質(zhì)性肺炎。臨床上大多數(shù)LIP為繼發(fā)性，如血液系統(tǒng)腫瘤、病毒等，LIP屬于淋巴增殖性疾病。（鑒別診斷）,淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎,臨 床 表 現(xiàn),多為女性，平均年齡50歲。呼吸困難、咳嗽、胸痛，偶有咯血；消瘦、發(fā)熱、

34、關(guān)節(jié)疼痛。常合并免疫球蛋白異常。肺功能為限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙。,LIP病理,彌漫性肺間質(zhì)的致密的淋巴細(xì)胞浸潤，支氣管周圍輕微的受累。間質(zhì)纖維化很少見。,影 像 學(xué),X線為特異性的網(wǎng)狀、粗/細(xì)網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影。胸片上的線狀影反映的是組織學(xué)上細(xì)支氣管周圍的淋巴細(xì)胞浸潤。HRCT：磨玻璃樣影、邊界不清的小葉中央性結(jié)節(jié)和胸膜下的小結(jié)節(jié)和囊腔樣改變。支氣管血管束、小葉間隔的增厚以及淋巴結(jié)增大。,治 療,糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫

35、抑制劑,胸膜肺彈力纖維增生癥Pleuroparenchymal Fibroelastosis (PPFE）,成年人（中位年齡57歲），無性別偏向。 約 50%出現(xiàn)反復(fù)感染。 有家族ILD和非特異性自身抗 體。60%患者疾病進(jìn)行性進(jìn)展，40%患者死亡。HRCT：胸膜增厚合并牽拉性支氣管擴(kuò)張，結(jié)構(gòu)扭曲和上肺葉容積縮小。病理：胸膜和胸膜下肺實(shí)質(zhì)纖維化。,Acute Fibrinous and Organizing Pneumonia

36、 （AFOP）,病理： 肺泡腔內(nèi)球形纖維素沉積同時(shí)伴有機(jī)化性肺炎，代表DAD和OP。HRCT：雙肺基底部斑片磨玻璃和實(shí)變影。臨床：可以特發(fā)性，也可以繼發(fā)于CVD、HP、藥物性反應(yīng)。,氣道中心性纖維化,病理： 病變以小氣到周圍為主。HRCT：雙肺中心性間質(zhì)性改變（網(wǎng)格影及索條影）。臨床：無性別和年齡差異,不能分類IIP的原因,1. 臨床、放射或病理學(xué)資料不充分；2. 臨床、放射或病理學(xué)發(fā)現(xiàn)存在顯著不一致：先前的治療導(dǎo)致放射或病

37、理學(xué)表現(xiàn)出現(xiàn)重要改變 , (如，病理證實(shí)的 DIP 隨著激素治療后表現(xiàn)為殘留NSIP表現(xiàn))出現(xiàn)不認(rèn)識的表現(xiàn)或已認(rèn)識的表現(xiàn)出現(xiàn)了不尋常的變異，而不能放在目前ATS/ERS分類中 , (如. OP表現(xiàn)同時(shí)伴有顯著的纖維化)同一個(gè)患者出現(xiàn)多種 HRCT和 / 或病理學(xué)類型.,“Unclassifiable disease” > 10% of IIPs,患者，女，34歲咳嗽、咳痰2月,免疫學(xué)指標(biāo) ： ANA、ENA、

38、ANCA、RF、肌酶譜均（-）,BALF：AM 31%，LC 55%，N 11%, E 3%. CD4/CD8=0.6,總 結(jié),IIP是一組找不到原因的間質(zhì)性肺炎診斷需要依靠臨床-病理-影像多學(xué)科討論（MDD）。HRCT具有重要診斷和鑒別診斷價(jià)值：對于典型的IPF表現(xiàn)，可以根據(jù)HRCT臨床診斷，正確率在90%以上。對于某些較為典型的IIP，如COP、LIP可以結(jié)合臨床擬診。對于以磨玻璃為主要表現(xiàn)的HRCT，理論上是不能做出